Defectos genéticos hereditarios pueden desencadenar una respuesta inmunitaria exagerada con consecuencias potencialmente mortales. Un equipo de investigadores liderado por Klaus Rajewsky del Centro Max Delbrück, informa en Science Immunology que la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 ha demostrado ser eficaz en corregir estos defectos, restableciendo así la normalidad en la respuesta inmunitaria.
La linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF) constituye una enfermedad rara del sistema inmunitario, con mayor incidencia en lactantes y niños menores de 18 meses. Esta afección grave presenta una elevada tasa de mortalidad y es causada por diversas mutaciones genéticas que interfieren con el funcionamiento normal de los linfocitos T citotóxicos. Estos linfocitos son responsables de eliminar células infectadas por virus u otras alteraciones.
Cuando un niño afectado por LHF contrae un virus, como el virus de Epstein-Barr (VEB) u otros, las células T citotóxicas no pueden desempeñar su función de eliminar las células infectadas. En lugar de ello, la respuesta inmunitaria se descontrola, desencadenando una tormenta de citocinas y una inflamación desmesurada que afecta todo el organismo.
«La LHF se aborda mediante una combinación de quimioterapia, inmunosupresión y trasplante de médula ósea, pero lamentablemente, muchos niños sucumben a la enfermedad», señala el profesor Klaus Rajewsky, director del Laboratorio de Regulación Inmunitaria y Cáncer en el Centro Max Delbrück.
Con el objetivo de cambiar este panorama, Rajewsky y su equipo han desarrollado una nueva estrategia terapéutica. Utilizando la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9, los investigadores lograron corregir las células T defectuosas tanto en ratones como en dos lactantes gravemente enfermos. Como resultado, las células T citotóxicas reparadas recobraron su funcionalidad normal, y los ratones se recuperaron por completo de la linfohistiocitosis hemofagocítica.
El estudio se basó en ratones en los que el equipo pudo simular infecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB). En estos animales, los investigadores manipularon un gen llamado perforina para que su función se perdiera por completo o se viera gravemente comprometida, reproduciendo así un defecto genético común en pacientes con LHF.
En un escenario simulado de infección por el virus de Epstein-Barr (VEB), los linfocitos B afectados experimentaron una proliferación descontrolada debido a la incapacidad de los linfocitos T citotóxicos defectuosos para eliminarlos. Como consecuencia, la respuesta inmunitaria se desató y los ratones desarrollaron linfohistiocitosis hemofagocítica.
Posteriormente, el equipo extrajo células madre T de memoria, es decir, células T longevas de las cuales pueden derivar células T citotóxicas activas, de la sangre de los ratones. Los investigadores emplearon la herramienta de edición genética CRISPR-Cas9 para corregir el gen defectuoso de la perforina en las células T de memoria, y luego inyectaron las células corregidas en los ratones. Como resultado, la respuesta inmunitaria de los animales se calmó y sus síntomas desaparecieron.
El Dr. Xun Li, primer autor del estudio, utilizó muestras de sangre de dos lactantes enfermos para verificar la eficacia de la estrategia en humanos. Uno de los lactantes presentaba un gen defectuoso de perforina y el otro tenía un gen defectuoso diferente.
«La precisión de nuestra técnica de reparación genética supera a los métodos anteriores, y las células T prácticamente no experimentan cambios significativos después de la edición genética», asegura Li. «Resultó fascinante observar la eficacia con la que las células T de memoria podían multiplicarse y repararse incluso a partir de una pequeña cantidad de sangre».
Los experimentos de cultivo celular evidenciaron que las células T de memoria reparadas de los bebés podían ofrecer una respuesta citotóxica normal.
Este resultado confirma la eficacia del mecanismo terapéutico en principio. No obstante, antes de que los pacientes puedan beneficiarse de este descubrimiento, el equipo debe abordar cuestiones pendientes y poner a prueba el concepto de tratamiento en ensayos clínicos.
«Aún no tenemos certeza sobre la duración del efecto protector», sostiene la Dra. Christine Kocks, científica del equipo de Rajewsky. «Dado que las células madre con memoria T permanecen en el organismo durante un extenso periodo, esperamos que la terapia brinde una protección a largo plazo o incluso permanente. También es plausible que los pacientes puedan recibir tratamiento con sus células T reparadas en repetidas ocasiones».
El procedimiento se caracteriza por su mínima invasión, ya que solo requiere una pequeña cantidad de sangre, y los ratones no necesitaron ningún tratamiento preparatorio, a diferencia, por ejemplo, de un trasplante de médula ósea.
«Tenemos muchas expectativas de que nuestro mecanismo de acción represente un gran avance en el tratamiento de la FHL», expresa Rajewsky, «ya sea para proporcionar más tiempo en preparación para un trasplante de médula ósea exitoso o incluso como un tratamiento independiente».